Gliomas em crianças: aula de atualização

Essa aula de atualização em gliomas de crianças e adolescentes foi apresentada em 15 de setembro de 2011, dois anos atrás, na Liga do Câncer da Universidade Federal do Ceará. Na oportunidade, expus o conhecimento mais recente sobre o tratamento e o diagnóstico molecular em gliomas pediátricos, tanto tumores de baixo grau, quanto lesões de alto grau. Alterei discretamente o layout da aula, mas o conteúdo é, essencialmente, o mesmo. A maioria dos slides é fácil de entender, mas achei interessante acrescentar comentários sobre os principais slides:

Slide 1: título

Slide 2: tipos de gliomas de baixo grau. A variedade de diagnósticos que podem ser arbitrariamente designados de "gliomas de baixo grau" é grande. Basicamente, são tumores formados pela predominância de células astrocitárias, olidendrocitárias ou uma mistura de ambas as linhagens celulares. Astrocitomas são, de longe, os mais comuns. Oligodendrogliomas e os tumores mistos (oligoastrocitomas) são bem mais raros. O subtipo de astrocitoma mais frequente em crianças é o pilocítico, o qual pode ocorrer em qualquer localização do sistema nervoso central, mas surge principalmente no cerebelo.

Slide 3: o paradigma de tratamento de gliomas de baixo grau em crianças: cirurgia, quando possível. Tumores cerebelares pode ser retirados em virtualmente 100% dos casos, em metade deles completamente. A ressecção completa destes tumores é curativa. Tumores de hipotálamo e vias ópticas (diencéfalo) hoje em dia são diagnosticados apenas por imagem, devido ao risco de complicações. Quando existe dúvida diagnóstica, deve-se realizar apenas uma biópsia, estereotáxica de preferência. Estas lesões são tratadas tanto com quimioterapia quanto com radioterapia, mas o tratamento ideal ainda encontra-se por definir. Tumores focais do tronco são comumente ressecados parcialmente, ou apenas biopsiados. No caso deles, a confirmação histológica é importante para afastar a possibilidade de lesões de alto grau. Seu tratamento ainda é discutido, mas os pacientes costumam ter sobrevida longa com quimioterapia e/ou radioterapia. Tumores hemisféricos podem recidivar se não forem completamente ressecados (basta um resíduo mínimo). Apenas após a recidiva ou progressão indica-se tratamento com quimio ou radioterapia.

Slide 5: gliomas de baixo grau são os tumores cerebrais mais frequentes em crianças, adolescentes e adultos jovens, ao contrário dos idosos, em quem são raros. São tumores indolentes e de crescimento lento, com raras exceções. O tratamento é bem sucedido na maioria dos casos, seja com cirurgia apenas, ou combinado com quimioterapia e/ou radioterapia. Infelizmente, exceto no caso dos astrocitomas pilocíticos cerebelares (quase nunca recidivam), recorrências são muito comuns. Os efeitos colaterais a longo prazo das diversas modalidades de tratamento ainda são pouco estudados.

Slide 6: gráfico da publicação sobre o banco de dados de gliomas do SEER, mostrando o efeito do grau de malignidade na sobrevida. Lesões de baixo grau (I e II) têm bom prognóstico, ao contrário de lesões de alto grau (III e IV).

Slide 7: em 2008, Fischer et al publicaram um trabalho relatando um grupo de crianças que foi seguido sem tratamento após a cirurgia, completa ou parcial. Neste gráfico vemos a sobrevida livre de progressão, a qual foi de 55% em 5 anos (48% em tumores ressecados parcialmente). Este trabalho demonstra o crescimento indolente das lesões e indica que parte dos pacientes vai permanecer livre de progressão de doença sem terapia adjuvante, mesmo após ressecção parcial.

Slide 8: quando é possível, a cirurgia é curativa em 80-90% dos casos. Nos gliomas de vias ópticas e tálamo, a ressecção completa não costuma ser possível. Hoje em dia, os gliomas de vias ópticas, em pacientes com pouco ou nenhum déficit, não são nem mesmo biopsiados.

Slide 9: 3 gráficos sucessivos de uma publicação de 2010, mostrando a importância da ressecção completa em gliomas de baixo grau.

Slide 13: a radioterapia é indicada em pré-adolescentes e adolescentes, e é contra-indicada em qualquer idade em pacientes com NF-1, devido ao risco de vasculopatia. Evidências recentes mostram que é um tratamento definitivo em 80% dos pacientes. Ensaios em andamento no SIOP e COG vão esclarecer melhor seu papel.

Slide 15: incidência cumulativa de déficits neuro-hormonais em pacientes que realizaram radioterapia na série de Merchant. Infelizmente, o preço pela eficiência da radio ainda é a ocorrência de múltiplos déficits hormonais pelo resto da vida do paciente.

Slide 16: gráfico mostrando a perda de QI ao longo do tempo após radioterapia para glioma de baixo grau na série de Merchant. Crianças com 4 anos de idade perdem até 20 pontos de QI ao longo de 5 anos, enquanto crianças de 12 anos perdem pouco ou não perdem. Idades intermediárias mostram um gradação deste efeito. Ainda não está definida a idade ótima para realizar radio em crianças e adolescentes com glioma de baixo grau.

Slide 17: a quimioterapia foi usada originalmente para estabilizar a perda visual em pacientes com gliomas de vias ópticas, adiando o uso da radioterapia em crianças pequenas. Seus melhores resultados têm sido a estabilização das lesões e o adiamento da radio para idades com menor risco. A menor experiência com quimioterapia nesta doença não permite vislumbrar ainda seus possíveis efeitos a longo prazo.

Slide 18: o esquema mais usado inclui carboplatina e vincristina, mas os resultados do ensaio do COG publicados recentemente mostraram que o esquema TPCV é algo superior. O esquema TPCV, mais antigo, usa carmustina, uma droga muito relacionada à ocorrência de segundas neoplasias, a maioria leucemias. Isso inibe seu uso atual como primeira escolha. Infelizmente, um terço ou mais dos pacientes desenvolve alergia à carboplatina durante o tratamento. Estudos recentes com poucos pacientes têm mostrados eficácia de alguns esquemas alternativos.

Slide 19: a terapia-alvo tornou-se realidade para tumores cerebrais em crianças com a aprovação pelo FDA do everolimo (inibidor da via mTOR) para tratar SEGA, um raro tumor astrocítico, mais comum em pacientes com esclerose tuberosa.

Slide 21: tipos de gliomas de alto grau, as variantes malignas dos gliomas de baixo grau. Ao contrário de idosos, são raros em crianças, adolescentes e adultos jovens.

Slide 22: infelizmente, seu tratamento tem resultados insatisfatórios, com sobrevida relativamente curta em quase todos os pacientes, independente do esquema usado.

Slide 23: Finlay, em 1995, mostrou que a ressecção cirúrgica é importante para crianças com gliomas de alto grau.

Slide 24: em 2003, Pollack et al reviram sua série clássica de crianças com glioma maligno, mostrando que a sobrevida era, na verdade, pior do que se supunha antes, alcançando menos de 20% em 10 anos.

Slide 25: a superexpressão da enzima MGMT nos tumores também é fator de prognóstico em crianças

Slide 26 e 27: o mais recente ensaio do COG confirmou o péssimo prognóstico, com sobrevida livre de doença menor que 10% em 5 anos.

Slide 28: o ensaio do grupo germânico GPOH (HIT-GBM-C) mostrou um resultado melhor, mas apenas em pacientes onde a ressecção completa (sem nenhuma lesão residual) foi possível.

Slide 29 e 30: a maior novidade molecular recente em gliomas de alto grau foi a descoberta da importância prognóstica dos genes que codificam a enzima isocitrato-desidrogenase (IDH), através de estudos de genômica.

Slide 32: a IDH participa do ciclo de Krebs

Slide 33 a 36: a mutação de IDH confere melhor prognóstico aos pacientes com gliomas de alto grau

Slide 37: também em gliomas de baixo grau a IDH parece ter importância prognóstica

Espero que tenham apreciado a aula! Obrigado!