Gliomas em crianças: aula de atualização

Essa aula de atualização em gliomas de crianças e adolescentes foi apresentada em 15 de setembro de 2011, dois anos atrás, na Liga do Câncer da Universidade Federal do Ceará. Na oportunidade, expus o conhecimento mais recente sobre o tratamento e o diagnóstico molecular em gliomas pediátricos, tanto tumores de baixo grau, quanto lesões de alto grau. Alterei discretamente o layout da aula, mas o conteúdo é, essencialmente, o mesmo. A maioria dos slides é fácil de entender, mas achei interessante acrescentar comentários sobre os principais slides:

Slide 1: título

Slide 2: tipos de gliomas de baixo grau. A variedade de diagnósticos que podem ser arbitrariamente designados de "gliomas de baixo grau" é grande. Basicamente, são tumores formados pela predominância de células astrocitárias, olidendrocitárias ou uma mistura de ambas as linhagens celulares. Astrocitomas são, de longe, os mais comuns. Oligodendrogliomas e os tumores mistos (oligoastrocitomas) são bem mais raros. O subtipo de astrocitoma mais frequente em crianças é o pilocítico, o qual pode ocorrer em qualquer localização do sistema nervoso central, mas surge principalmente no cerebelo.

Slide 3: o paradigma de tratamento de gliomas de baixo grau em crianças: cirurgia, quando possível. Tumores cerebelares pode ser retirados em virtualmente 100% dos casos, em metade deles completamente. A ressecção completa destes tumores é curativa. Tumores de hipotálamo e vias ópticas (diencéfalo) hoje em dia são diagnosticados apenas por imagem, devido ao risco de complicações. Quando existe dúvida diagnóstica, deve-se realizar apenas uma biópsia, estereotáxica de preferência. Estas lesões são tratadas tanto com quimioterapia quanto com radioterapia, mas o tratamento ideal ainda encontra-se por definir. Tumores focais do tronco são comumente ressecados parcialmente, ou apenas biopsiados. No caso deles, a confirmação histológica é importante para afastar a possibilidade de lesões de alto grau. Seu tratamento ainda é discutido, mas os pacientes costumam ter sobrevida longa com quimioterapia e/ou radioterapia. Tumores hemisféricos podem recidivar se não forem completamente ressecados (basta um resíduo mínimo). Apenas após a recidiva ou progressão indica-se tratamento com quimio ou radioterapia.

Slide 5: gliomas de baixo grau são os tumores cerebrais mais frequentes em crianças, adolescentes e adultos jovens, ao contrário dos idosos, em quem são raros. São tumores indolentes e de crescimento lento, com raras exceções. O tratamento é bem sucedido na maioria dos casos, seja com cirurgia apenas, ou combinado com quimioterapia e/ou radioterapia. Infelizmente, exceto no caso dos astrocitomas pilocíticos cerebelares (quase nunca recidivam), recorrências são muito comuns. Os efeitos colaterais a longo prazo das diversas modalidades de tratamento ainda são pouco estudados.

Slide 6: gráfico da publicação sobre o banco de dados de gliomas do SEER, mostrando o efeito do grau de malignidade na sobrevida. Lesões de baixo grau (I e II) têm bom prognóstico, ao contrário de lesões de alto grau (III e IV).

Slide 7: em 2008, Fischer et al publicaram um trabalho relatando um grupo de crianças que foi seguido sem tratamento após a cirurgia, completa ou parcial. Neste gráfico vemos a sobrevida livre de progressão, a qual foi de 55% em 5 anos (48% em tumores ressecados parcialmente). Este trabalho demonstra o crescimento indolente das lesões e indica que parte dos pacientes vai permanecer livre de progressão de doença sem terapia adjuvante, mesmo após ressecção parcial.

Slide 8: quando é possível, a cirurgia é curativa em 80-90% dos casos. Nos gliomas de vias ópticas e tálamo, a ressecção completa não costuma ser possível. Hoje em dia, os gliomas de vias ópticas, em pacientes com pouco ou nenhum déficit, não são nem mesmo biopsiados.

Slide 9: 3 gráficos sucessivos de uma publicação de 2010, mostrando a importância da ressecção completa em gliomas de baixo grau.

Slide 13: a radioterapia é indicada em pré-adolescentes e adolescentes, e é contra-indicada em qualquer idade em pacientes com NF-1, devido ao risco de vasculopatia. Evidências recentes mostram que é um tratamento definitivo em 80% dos pacientes. Ensaios em andamento no SIOP e COG vão esclarecer melhor seu papel.

Slide 15: incidência cumulativa de déficits neuro-hormonais em pacientes que realizaram radioterapia na série de Merchant. Infelizmente, o preço pela eficiência da radio ainda é a ocorrência de múltiplos déficits hormonais pelo resto da vida do paciente.

Slide 16: gráfico mostrando a perda de QI ao longo do tempo após radioterapia para glioma de baixo grau na série de Merchant. Crianças com 4 anos de idade perdem até 20 pontos de QI ao longo de 5 anos, enquanto crianças de 12 anos perdem pouco ou não perdem. Idades intermediárias mostram um gradação deste efeito. Ainda não está definida a idade ótima para realizar radio em crianças e adolescentes com glioma de baixo grau.

Slide 17: a quimioterapia foi usada originalmente para estabilizar a perda visual em pacientes com gliomas de vias ópticas, adiando o uso da radioterapia em crianças pequenas. Seus melhores resultados têm sido a estabilização das lesões e o adiamento da radio para idades com menor risco. A menor experiência com quimioterapia nesta doença não permite vislumbrar ainda seus possíveis efeitos a longo prazo.

Slide 18: o esquema mais usado inclui carboplatina e vincristina, mas os resultados do ensaio do COG publicados recentemente mostraram que o esquema TPCV é algo superior. O esquema TPCV, mais antigo, usa carmustina, uma droga muito relacionada à ocorrência de segundas neoplasias, a maioria leucemias. Isso inibe seu uso atual como primeira escolha. Infelizmente, um terço ou mais dos pacientes desenvolve alergia à carboplatina durante o tratamento. Estudos recentes com poucos pacientes têm mostrados eficácia de alguns esquemas alternativos.

Slide 19: a terapia-alvo tornou-se realidade para tumores cerebrais em crianças com a aprovação pelo FDA do everolimo (inibidor da via mTOR) para tratar SEGA, um raro tumor astrocítico, mais comum em pacientes com esclerose tuberosa.

Slide 21: tipos de gliomas de alto grau, as variantes malignas dos gliomas de baixo grau. Ao contrário de idosos, são raros em crianças, adolescentes e adultos jovens.

Slide 22: infelizmente, seu tratamento tem resultados insatisfatórios, com sobrevida relativamente curta em quase todos os pacientes, independente do esquema usado.

Slide 23: Finlay, em 1995, mostrou que a ressecção cirúrgica é importante para crianças com gliomas de alto grau.

Slide 24: em 2003, Pollack et al reviram sua série clássica de crianças com glioma maligno, mostrando que a sobrevida era, na verdade, pior do que se supunha antes, alcançando menos de 20% em 10 anos.

Slide 25: a superexpressão da enzima MGMT nos tumores também é fator de prognóstico em crianças

Slide 26 e 27: o mais recente ensaio do COG confirmou o péssimo prognóstico, com sobrevida livre de doença menor que 10% em 5 anos.

Slide 28: o ensaio do grupo germânico GPOH (HIT-GBM-C) mostrou um resultado melhor, mas apenas em pacientes onde a ressecção completa (sem nenhuma lesão residual) foi possível.

Slide 29 e 30: a maior novidade molecular recente em gliomas de alto grau foi a descoberta da importância prognóstica dos genes que codificam a enzima isocitrato-desidrogenase (IDH), através de estudos de genômica.

Slide 32: a IDH participa do ciclo de Krebs

Slide 33 a 36: a mutação de IDH confere melhor prognóstico aos pacientes com gliomas de alto grau

Slide 37: também em gliomas de baixo grau a IDH parece ter importância prognóstica

Espero que tenham apreciado a aula! Obrigado!

The 3-Year Medical School — Change or Shortchange? — NEJM

Excerpts from a text published in this week's edition of NEJM:
"Shortening medical school to 3 years, some observers argue, would increase the supply of physicians — perhaps particularly primary care physicians — and reduce the cost of medical training, without compromising clinical care. Data from many years of experiments in shortening medical education, however, suggest that doing so is unwise — a conclusion supported by assessments of the readiness of today's medical school graduates to assume increased clinical responsibility as they enter residency programs. There may be exceptional students capable of accelerated learning and small programs that create unusual opportunities for such students, but we believe that for the typical student seeking an M.D. degree, the duration of medical school should not be shortened."
(...)
"In addition, access to global health experiences; instruction in medical ethics, principles of patient safety, and health policy; and advanced clinical experiences are extremely valuable components of the current fourth year. Moreover, there is a recent trend toward students' seeking even longer terms for medical school, with the opportunity to gain additional credentials, including master's degrees, certificates of added competence, and prolonged research-training experiences. All these activities speak to students' sense of an expanding leadership role for physicians on future health care teams."
(...)
"To better prepare students for residency, we believe that more intensive clinical experiences in both outpatient and inpatient settings are needed and that innovative advising and mentoring programs should be created to enhance the transition to residency. Given the growing complexity of medicine, it seems counterproductive to compress the curriculum into 3 years, reducing both preclinical and clinical experiences. The limited opportunity for students to participate meaningfully in patient care during their undergraduate careers is the problem that needs correction; the solution is not to rush students into residency after allowing them even less involvement with patients."
(...)
"Teams of physicians, nurse practitioners, physician assistants, and pharmacists can develop new paradigms for delivering higher-quality clinical care, even with a predicted shortage of primary care physicians. Physicians may need even more advanced education — in health policy, public health needs, clinical research, and medical ethics — in order to lead such teams. (...) That requires enhancement, not shortening, of medical school."
- Interview with Dr. Richard Schwartzstein on the pros and cons of three-year medical school programs. 

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This makes us think about today's Brazil experience. Shortage of primare care providers? Changes in medical education, not all of them very wise? Worries about medical students competence? It's all the same, here and there. The solution is never simple, and should not be pursued or decided unilaterally.

The 3-Year Medical School — Change or Shortchange? — NEJM