Eficácia do propranolol no tratamento de hemangiomas capilares é comprovada

A utilidade do propranolol no tratamento de crianças com hemangiomas infantis, ou hemangiomas capilares, foi proposta há cerca de 5 anos por um grupo de dermatologistas franceses da cidade de Bordeaux, numa revolucionária publicação no New England Journal of Medicine. De lá para cá, um grande número de trabalhos científicos exploraram o efeito desta medicação no tratamento de casos complicados de hemangiomas da infância. A maioria destes trabalhos foi de natureza observacional, ou seja, pesquisadores apenas coletaram informações sobre séries de casos previamente tratados com a medicação. A avaliação, realizada posteriormente ao tratamento, é chamada de "retrospectiva". Este tipo de trabalho científico não tem capacidade de responder muitas perguntas importantes sobre um novo tratamento, pois muitas variáveis envolvidas não podem ser previstas (não são controladas) e, via de regra, não existem grupos comparativos (grupos controle). A fim de estabelecer com certeza a eficácia de um tratamento, o ideal é planejar um estudo, controlando todos os seus detalhes, e utilizar um grupo comparativo (controle) que pode ser não tratado ou tratado com o padrão já aceito. Uma forma ainda melhor de avaliar a eficácia de um novo tratamento é agrupar os resultados de vários estudos, formando assim, um conjunto com um grupo maior de pacientes, o que reduz as chances de conclusões erradas. Uma das formas de realizar isto é chamada de "meta-análise". Um grupo de pesquisadores de Ho-fei, na China, acaba de publicar no British Journal of Clinical Pharmacology uma meta-análise reunindo 35 estudos de eficácia do propranolol em pacientes com hemangiomas infantis. O estudo reuniu 324 pacientes tratados com propranolol e 248 pacientes não tratados com ele (controle). A conclusão do estudo é que o propranolol tem grande eficácia para o tratamento de hemangiomas capilares e que ele é melhor do que o tratamento padrão atualmente (corticosteróides) na maioria dos casos. Os autores recomendam fortemente que o propranolol seja usado como tratamento inicial para crianças com hemangiomas capilares complicados. Essa pesquisa vem confirmar e comprovar os resultados anteriores de estudos realizados no mundo inteiro, inclusive aqui.

The problem with p values: how significant are they, really? via GeoffCumming

The problem with p values: how significant are they, really?

By Geoff Cumming, La Trobe University
For researchers there’s a lot that turns on the p value, the number used to determine whether a result is statistically significant. The current consensus is that if p is less than .05, a study has reached the holy grail of being statistically significant, and therefore likely to be published. Over .05 and it’s usually back to the drawing board.
But today, Texas A&M University professor Valen Johnson, writing in the prestigious journal Proceedings of the National Academy of Sciences, argues that p less than .05 is far too weak a standard.
Using .05 is, he contends, a key reason why false claims are published and many published results fail to replicate. He advocates requiring .005 or even .001 as the criterion for statistical significance.

What is a p value anyway?

The p value is at the heart of the most common approach to data analysis – null hypothesis significance testing (NHST). Think of NHST as a waltz with three steps:

1. State a null hypothesis: that is, there is no effect.
2. Calculate the p value, which is the probability of getting results like ours – if the null hypothesis is true.
3. If p is sufficiently small, reject the null hypothesis and sound the trumpets: our effect is not zero, it’s statistically significant!

British statistician and geneticist Sir Ronald Fisher introduced the p value in 1925. He adopted .05 as a reference point for rejecting a null hypothesis. For him it was not a sharp cutoff: a thoughtful researcher should consider the context, and other results as well.
NHST has, however, become deeply entrenched in medicine and numerous other disciplines. The precise value .05 has become a bar to wriggle under to achieve publication in top journals. Generations of students have been inducted into the rituals of .05 meaning “significant”, and .01 “highly significant”.

Sounds good. What’s the problem?

The trouble is there are numerous deep flaws in NHST.
There’s evidence that students, researchers and even many teachers of statistics don’t understand NHST properly. More worryingly, there’s evidence it’s widely misused, even in top journals.
Most researchers don’t appreciate that p is highly unreliable. Repeat your experiment and you’ll get a p value that could be extremely different. Even more surprisingly, p is highly unreliable even for very large samples.
NHST may be a waltz, but the dance of p is highly frenetic. Here’s a demonstration of why we simply shouldn’t trust any p value:

Despite all those problems, NHST persists, perhaps because we yearn for certainty. Declaring a result “significant” suggests certainty, even though our results almost always contain considerable uncertainty.

Should we require stronger evidence?

Johnson makes a cogent argument that .05 provides only weak evidence against the null hypothesis: perhaps only odds of 3 or 4 to 1 against reasonable alternative hypotheses.
He suggests we should require more persuasive odds, say 50 to 1 or even 200 to 1.
To do this, we need to adopt .005 or .001 as our p value criterion for statistical significance.
He recognises there’s a price to pay for demanding stronger evidence. In typical cases, we’d need to roughly double our sample sizes to still have a reasonable chance of finding true effects. Using larger samples would indeed be highly desirable, but sometimes that’s simply not possible. And are research grants about to double?
Johnson is correct that .05 corresponds to weak evidence, and .005 or .001 to evidence that’s usefully stronger. Adopting his stricter criterion would, however, mean that the majority of all published research analysed using NHST would fail the new test, and suddenly be statistically non-significant!

shutupyourface

More fundamentally, merely shifting the criterion does not overcome the unreliability of p, or most of the other deep flaws of NHST. The core problem is that NHST panders to our yearning for certainty by presenting the world as black or white — an effect is statistically significant or not; it exists or it doesn’t.
In fact our world is many shades of grey — I won’t pretend to know how many. We need something more nuanced than NHST, and fortunately there are good alternatives.

A better way: estimation and meta-analysis

Bayesian techniques are highly promising and becoming widely used. Most readily available and already widely used is estimation based on confidence intervals.
A confidence interval gives us the best estimate of the true effect, and also indicates the extent of uncertainty in our results. Confidence intervals are also what we need to use meta-analysis, which allows us to integrate results from a number of experiments that investigate the same issue.
We often need to make clear decisions — whether or not to licence the new drug, for example — but NHST provides a poor basis for such decisions. It’s far better to use the integration of all available evidence to guide decisions, and estimation and meta-analysis provides that.
Merely shifting the NHST goal posts simply won’t do.
Further reading: Give p a chance: significance testing is misunderstood
Geoff Cumming has received funding from the Australian Research Council.

This article was originally published at The Conversation. Read the original article.

Terapia Alvo na Pediatria

Terapia alvo na cancerologia pediátrica from Francisco Felix

Essa foi a aula sobre terapia alvo na prática oncológica pediátrica, mostrando a atualidade e perspectivas. Essa aula foi apresentada no Outubro Médico 2013, que ocorreu aqui em Fortaleza, de 16 a 19 deste mês.

Urgências em crianças com tumores cerebrais - uma aula para o pediatra

Essa aula foi apresentada no Curso de Pediatria do Hospital Infantil Albert Sabin, em junho deste ano.

Gliomas em crianças: aula de atualização

Essa aula de atualização em gliomas de crianças e adolescentes foi apresentada em 15 de setembro de 2011, dois anos atrás, na Liga do Câncer da Universidade Federal do Ceará. Na oportunidade, expus o conhecimento mais recente sobre o tratamento e o diagnóstico molecular em gliomas pediátricos, tanto tumores de baixo grau, quanto lesões de alto grau. Alterei discretamente o layout da aula, mas o conteúdo é, essencialmente, o mesmo. A maioria dos slides é fácil de entender, mas achei interessante acrescentar comentários sobre os principais slides:

Slide 1: título

Slide 2: tipos de gliomas de baixo grau. A variedade de diagnósticos que podem ser arbitrariamente designados de "gliomas de baixo grau" é grande. Basicamente, são tumores formados pela predominância de células astrocitárias, olidendrocitárias ou uma mistura de ambas as linhagens celulares. Astrocitomas são, de longe, os mais comuns. Oligodendrogliomas e os tumores mistos (oligoastrocitomas) são bem mais raros. O subtipo de astrocitoma mais frequente em crianças é o pilocítico, o qual pode ocorrer em qualquer localização do sistema nervoso central, mas surge principalmente no cerebelo.

Slide 3: o paradigma de tratamento de gliomas de baixo grau em crianças: cirurgia, quando possível. Tumores cerebelares pode ser retirados em virtualmente 100% dos casos, em metade deles completamente. A ressecção completa destes tumores é curativa. Tumores de hipotálamo e vias ópticas (diencéfalo) hoje em dia são diagnosticados apenas por imagem, devido ao risco de complicações. Quando existe dúvida diagnóstica, deve-se realizar apenas uma biópsia, estereotáxica de preferência. Estas lesões são tratadas tanto com quimioterapia quanto com radioterapia, mas o tratamento ideal ainda encontra-se por definir. Tumores focais do tronco são comumente ressecados parcialmente, ou apenas biopsiados. No caso deles, a confirmação histológica é importante para afastar a possibilidade de lesões de alto grau. Seu tratamento ainda é discutido, mas os pacientes costumam ter sobrevida longa com quimioterapia e/ou radioterapia. Tumores hemisféricos podem recidivar se não forem completamente ressecados (basta um resíduo mínimo). Apenas após a recidiva ou progressão indica-se tratamento com quimio ou radioterapia.

Slide 5: gliomas de baixo grau são os tumores cerebrais mais frequentes em crianças, adolescentes e adultos jovens, ao contrário dos idosos, em quem são raros. São tumores indolentes e de crescimento lento, com raras exceções. O tratamento é bem sucedido na maioria dos casos, seja com cirurgia apenas, ou combinado com quimioterapia e/ou radioterapia. Infelizmente, exceto no caso dos astrocitomas pilocíticos cerebelares (quase nunca recidivam), recorrências são muito comuns. Os efeitos colaterais a longo prazo das diversas modalidades de tratamento ainda são pouco estudados.

Slide 6: gráfico da publicação sobre o banco de dados de gliomas do SEER, mostrando o efeito do grau de malignidade na sobrevida. Lesões de baixo grau (I e II) têm bom prognóstico, ao contrário de lesões de alto grau (III e IV).

Slide 7: em 2008, Fischer et al publicaram um trabalho relatando um grupo de crianças que foi seguido sem tratamento após a cirurgia, completa ou parcial. Neste gráfico vemos a sobrevida livre de progressão, a qual foi de 55% em 5 anos (48% em tumores ressecados parcialmente). Este trabalho demonstra o crescimento indolente das lesões e indica que parte dos pacientes vai permanecer livre de progressão de doença sem terapia adjuvante, mesmo após ressecção parcial.

Slide 8: quando é possível, a cirurgia é curativa em 80-90% dos casos. Nos gliomas de vias ópticas e tálamo, a ressecção completa não costuma ser possível. Hoje em dia, os gliomas de vias ópticas, em pacientes com pouco ou nenhum déficit, não são nem mesmo biopsiados.

Slide 9: 3 gráficos sucessivos de uma publicação de 2010, mostrando a importância da ressecção completa em gliomas de baixo grau.

Slide 13: a radioterapia é indicada em pré-adolescentes e adolescentes, e é contra-indicada em qualquer idade em pacientes com NF-1, devido ao risco de vasculopatia. Evidências recentes mostram que é um tratamento definitivo em 80% dos pacientes. Ensaios em andamento no SIOP e COG vão esclarecer melhor seu papel.

Slide 15: incidência cumulativa de déficits neuro-hormonais em pacientes que realizaram radioterapia na série de Merchant. Infelizmente, o preço pela eficiência da radio ainda é a ocorrência de múltiplos déficits hormonais pelo resto da vida do paciente.

Slide 16: gráfico mostrando a perda de QI ao longo do tempo após radioterapia para glioma de baixo grau na série de Merchant. Crianças com 4 anos de idade perdem até 20 pontos de QI ao longo de 5 anos, enquanto crianças de 12 anos perdem pouco ou não perdem. Idades intermediárias mostram um gradação deste efeito. Ainda não está definida a idade ótima para realizar radio em crianças e adolescentes com glioma de baixo grau.

Slide 17: a quimioterapia foi usada originalmente para estabilizar a perda visual em pacientes com gliomas de vias ópticas, adiando o uso da radioterapia em crianças pequenas. Seus melhores resultados têm sido a estabilização das lesões e o adiamento da radio para idades com menor risco. A menor experiência com quimioterapia nesta doença não permite vislumbrar ainda seus possíveis efeitos a longo prazo.

Slide 18: o esquema mais usado inclui carboplatina e vincristina, mas os resultados do ensaio do COG publicados recentemente mostraram que o esquema TPCV é algo superior. O esquema TPCV, mais antigo, usa carmustina, uma droga muito relacionada à ocorrência de segundas neoplasias, a maioria leucemias. Isso inibe seu uso atual como primeira escolha. Infelizmente, um terço ou mais dos pacientes desenvolve alergia à carboplatina durante o tratamento. Estudos recentes com poucos pacientes têm mostrados eficácia de alguns esquemas alternativos.

Slide 19: a terapia-alvo tornou-se realidade para tumores cerebrais em crianças com a aprovação pelo FDA do everolimo (inibidor da via mTOR) para tratar SEGA, um raro tumor astrocítico, mais comum em pacientes com esclerose tuberosa.

Slide 21: tipos de gliomas de alto grau, as variantes malignas dos gliomas de baixo grau. Ao contrário de idosos, são raros em crianças, adolescentes e adultos jovens.

Slide 22: infelizmente, seu tratamento tem resultados insatisfatórios, com sobrevida relativamente curta em quase todos os pacientes, independente do esquema usado.

Slide 23: Finlay, em 1995, mostrou que a ressecção cirúrgica é importante para crianças com gliomas de alto grau.

Slide 24: em 2003, Pollack et al reviram sua série clássica de crianças com glioma maligno, mostrando que a sobrevida era, na verdade, pior do que se supunha antes, alcançando menos de 20% em 10 anos.

Slide 25: a superexpressão da enzima MGMT nos tumores também é fator de prognóstico em crianças

Slide 26 e 27: o mais recente ensaio do COG confirmou o péssimo prognóstico, com sobrevida livre de doença menor que 10% em 5 anos.

Slide 28: o ensaio do grupo germânico GPOH (HIT-GBM-C) mostrou um resultado melhor, mas apenas em pacientes onde a ressecção completa (sem nenhuma lesão residual) foi possível.

Slide 29 e 30: a maior novidade molecular recente em gliomas de alto grau foi a descoberta da importância prognóstica dos genes que codificam a enzima isocitrato-desidrogenase (IDH), através de estudos de genômica.

Slide 32: a IDH participa do ciclo de Krebs

Slide 33 a 36: a mutação de IDH confere melhor prognóstico aos pacientes com gliomas de alto grau

Slide 37: também em gliomas de baixo grau a IDH parece ter importância prognóstica

Espero que tenham apreciado a aula! Obrigado!

The 3-Year Medical School — Change or Shortchange? — NEJM

Excerpts from a text published in this week's edition of NEJM:
"Shortening medical school to 3 years, some observers argue, would increase the supply of physicians — perhaps particularly primary care physicians — and reduce the cost of medical training, without compromising clinical care. Data from many years of experiments in shortening medical education, however, suggest that doing so is unwise — a conclusion supported by assessments of the readiness of today's medical school graduates to assume increased clinical responsibility as they enter residency programs. There may be exceptional students capable of accelerated learning and small programs that create unusual opportunities for such students, but we believe that for the typical student seeking an M.D. degree, the duration of medical school should not be shortened."
(...)
"In addition, access to global health experiences; instruction in medical ethics, principles of patient safety, and health policy; and advanced clinical experiences are extremely valuable components of the current fourth year. Moreover, there is a recent trend toward students' seeking even longer terms for medical school, with the opportunity to gain additional credentials, including master's degrees, certificates of added competence, and prolonged research-training experiences. All these activities speak to students' sense of an expanding leadership role for physicians on future health care teams."
(...)
"To better prepare students for residency, we believe that more intensive clinical experiences in both outpatient and inpatient settings are needed and that innovative advising and mentoring programs should be created to enhance the transition to residency. Given the growing complexity of medicine, it seems counterproductive to compress the curriculum into 3 years, reducing both preclinical and clinical experiences. The limited opportunity for students to participate meaningfully in patient care during their undergraduate careers is the problem that needs correction; the solution is not to rush students into residency after allowing them even less involvement with patients."
(...)
"Teams of physicians, nurse practitioners, physician assistants, and pharmacists can develop new paradigms for delivering higher-quality clinical care, even with a predicted shortage of primary care physicians. Physicians may need even more advanced education — in health policy, public health needs, clinical research, and medical ethics — in order to lead such teams. (...) That requires enhancement, not shortening, of medical school."
- Interview with Dr. Richard Schwartzstein on the pros and cons of three-year medical school programs. 

Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

This makes us think about today's Brazil experience. Shortage of primare care providers? Changes in medical education, not all of them very wise? Worries about medical students competence? It's all the same, here and there. The solution is never simple, and should not be pursued or decided unilaterally.

The 3-Year Medical School — Change or Shortchange? — NEJM

International Childhood Cancer Day

O tratamento moderno de tumores cerebrais em crianças

Os tumores cerebrais em crianças são raros - em Fortaleza, CE pouco mais de 1 criança em cada 100 mil vai ter um tumor cerebral, algo em torno de 30 casos por ano. Ainda sim, representa um terço da incidência de tumores cerebrais em São Paulo e no mundo desenvolvido, talvez pela existência de casos que não são diagnosticados a tempo. No Hospital Infantil Albert Sabin, único hospital do Ceará a contar com o tratamento multidisciplinar completo para crianças com tumores cerebrais, a sobrevida global das crianças com tumores cerebrais, cinco anos após o diagnóstico, é em torno de 50% (Araújo, 2011). Isso significa que cerca de metade das crianças diagnosticadas com tumor cerebral vai viver mais de 5 anos, o que geralmente corresponde à cura clínica para pacientes com tumores.

A chance de sobrevida varia radicalmente com o tipo de tumor. Enquanto mais de 85-90% dos pacientes com gliomas de baixo grau alcançam sobrevida prolongada, pacientes com gliomas de alto grau ou gliomas difusos da ponte têm um prognóstico ruim - menos de 10% vivem mais de 2 anos nas séries internacionais (Felix, 2013). A chance de sobrevida depende, fundamentalmente, do diagnóstico e tratamento adequados os quais somente podem ser oferecidos em centros especializados e multidisciplinares. É importante que os pacientes recebam a atenção de profissionais com experiência e conhecimento e tenham ao seu alcance os recursos necessários ao tratamento. O maior determinante do resultado é o tipo de tumor a ser tratado. A tabela que acompanha este texto mostra o tratamento mais adequado de acordo com a literatura mais recente, para os principais tipos de tumores cerebrais.

Na tabela, as colunas mostram a classificacação clínica do paciente (Diagnóstico), o tratamento mais indicado pela literatura científica mais recente (Recomendação), o tipo do tumor (Histopatológico), grau da Organização Mundial da Saúde (OMS), características do grupo de pacientes (Estadiamento), referência do trabalho científico mais importante (Ref) e sobrevida esperada (EFS - pacientes sem doença 5 anos após o diagnóstico; OS - pacientes sobreviventes 5 anos após o diagnóstico).
Abreviaturas: RT (radioterapia), RNM (ressonância nuclear magnética), NF1 (neurofibromatose tipo 1),  Chang (classificação de metástases, criada para Meduloblastomas, pode ser aplicada para Ependimomas, M0 é sem metástase), PNET (tumor neuroectodérmico primitivo), TCG (tumor de células germinativas), QT (quimioterapia). As demais referem-se a esquemas de quimioterapia ou exames especializados.

Nota: todas as informações nestas tabelas foram retiradas da literatura científica citada, porém não necessariamente refletem a prática e a opinião de todos os profissionais e todos os centros envolvidos no tratamento de crianças com tumores cerebrais. Cada centro especializado ou profissional individual pode utilizar informações ou referências diferentes e pode informar chances de sobrevida diferentes, dependendo de suas experiências individuais.